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Hemmung des Immunoproteasoms als Basis für neue Wirkstoffe

Hemmung des Immunoproteasoms als Basis für neue Wirkstoffe

Immunoproteasom Wissenschaftler der Technischen Universität München (TUM) haben gemeinsam mit Kollegen des Leiden Institute of Chemistry in den Niederlanden herausgefunden, mit welchen molekularen Mechanismen Wirkstoffe selektiv das menschliche Immunoproteasom bremsen können. Die Erkenntnisse, die eine genauere Entwicklung neuer Medikamente erlauben sollen, wurden im "The EMBO Journal" präsentiert.

Mittels Röntgenstrukturanalyse gelang es dem Team um Eva Maria Huber, Wolfgang Heinemeyer und Michael Groll Bindemechanismen aufzudecken, die für die selektive Hemmung einer wichtigen Untereinheit des Immunoproteasoms genutzt werden können. "Bislang wussten wir zwar, dass bestimmte Wirkstoffe stärker am Immunoproteasom angreifen als am konstitutiven Proteasom, doch wir kannten den Grund dafür nicht", erklärt Groll. Das Verständnis darüber, wie unterschiedliche Hemmstoffe an beiden Proteasomtypen binden, ermöglicht es nun, Inhibitoren mit größerer Selektivität und Wirksamkeit zu entwickeln.

Zudem klärten die Forscher auf, warum manche Inhibitoren an das menschliche Immunoproteasom besser anbinden als an das Immunoproteasom der Maus.

"Eine einzige Aminosäure, in der sich die beiden Spezies unterscheiden, führt dazu, dass sich der Wirkstoff bei der Maus verklemmt, beim Menschen jedoch ohne Widerstand andocken kann. Diese Erkenntnis ist wichtig für die Pharmaindustrie, denn sie legt nahe, bestimmte Inhibitoren nicht an Mäusen zu testen", berichtet Huber.

In ihrer Arbeit stellen die Wissenschaftler zudem eine Methode vor, wie das menschliche Immunoproteasom, das sonst nur schwer zu isolieren ist, strukturell untersuchen kann: Sie bauten die für die Inhibitor-Bindung wesentlichen Sequenzen in das Proteasom von Hefezellen ein. "Die dabei entstandenen Mischproteine, die sich aus Sequenzstücken von Hefe und Mensch zusammensetzen und sich leicht in großen Mengen in Hefezellen herstellen lassen, sind dem natürlichen Immunoproteasom strukturell erstaunlich ähnlich", sagt Heinemeyer. "Wir haben damit ein Modell geschaffen, mit dem neue Inhibitoren bestens untersucht werden können". 

Quelle: The EMBO Journal (abstract)/APA

Bildquelle: APA (Huber/Groll/TUM)

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